一、概述
血友病 A（Hemophilia A，HA）是一种遗传性出血性疾 病，呈 X 染色体连锁隐性遗传。临床上主要表现为凝血因子 Ⅷ（FⅧ）质或量的异常。临床表现以关节、肌肉、内脏和 深部组织自发性或轻微外伤后出血难以停止为特征，常在儿 童期起病，反复关节出血可导致患者逐渐出现关节活动障碍 而致残。男性人群中，HA 的发病率约为 1/5000，而女性血 友病患者极其罕见。我国血友病的患病率为 2.73/100，000 人口，其中 HA 占 80%～85%。
HA 是由于单一凝血因子缺乏或质量异常导致的疾病，对 血友病的早期识别和诊断，可以通过合理、正确的预防治疗， 或出血后及时的替代治疗，避免出血以及出血造成的关节损 伤及残疾等，使患者可以正常生活。
二、临床表现
由于 FⅧ在内源性凝血途径中具有重要作用，HA 患者 临床表现为可发生在全身任何部位的出血。其中最常见的出 血部位为关节、肌肉和深部组织，也可有胃肠道､泌尿道､中 枢神经系统出血以及拔牙后出血不止等。若不及时治疗可导 致关节畸形和假性肿瘤等，严重者甚至可以危及生命。外伤 或手术后持续出血也是本病的特点。
出血程度与 FⅧ活性相关，轻型患者一般很少出血，只 有在损伤或手术后才发生出血；重型患者则自幼即有出血， 身体的任何部位都可出血；中间型患者出血的严重程度介于 轻型和重型之间。
当男性患者尤其儿童出现自发出血、外伤或手术后出血 不止等表现时，需考虑出血性疾病，包括血友病的可能。追 问患者家族史，并进一步完善实验室检查以确诊。
三、实验室检查
（一）筛选试验。
包括血小板计数、外周血涂片（血小板形态）、凝血酶 原时间（ prothrombin time，PT）、活化的部分凝血活酶 时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、 凝血酶时间（thrombin time，TT）、纤维蛋白原定量等。
HA 患者仅表现为 APTT 延长，但部分轻型 HA 患者 APTT 仅轻 度延长或为正常高限。血小板计数和形态，以及其他凝血指 标均应正常。
（二）确诊试验。
凝血因子检测：APTT 延长提示内源性凝血过程异常，需 检查与此相关的凝血指标，包括 FⅧ、 FⅨ、FXII 活性及 血管性血友病因子抗原（VWF∶Ag）。FⅧ活性（FⅧ：C） 降低或缺乏，VWF∶Ag 正常，FⅧ∶C/VWF∶Ag 明显降低， 提示 HA。
（三）抑制物检测。
1.检测时机。
HA 患者治疗效果较既往降低，以及接受手术前，均应检 测 FⅧ抑制物。对于儿童患者，建议在首次接受 FⅧ产品治 疗后的前 20 个暴露日每 5 个暴露日检测 1 次，在 21～50 个 暴露日内每 10 个暴露日检测 1 次，此后每年至少检测 2 次， 直至 150 个暴露日。
2.抑制物筛选。
采用 APTT 纠正试验，即正常血浆和患者血浆按 1∶1 混 合后，于即刻和 37℃ 孵育 2 小时后分别再测定 APTT，并与 正常人和患者本身的 APTT 进行比较，即刻可纠正。如孵育 2 小时不可纠正，提示存在凝血因子抑制物（APTT 纠正试验解 读见附表 1）。
3.抑制物滴度。
确诊抑制物必须测定抑制物滴度。如果在 1～4 周内连 续 2 次用 Bethesda 法或者 Nijmegen 法检测发现患者抑制物 滴度≥0.6 BU/ml，则判定为阳性。若抑制物滴度>5 BU/ml， 则为高滴度抑制物；若抑制物滴度≤5 BU/ml，则为低滴度 抑制物。
（四）基因检测。
建议对患者进行基因检测，以便确定致病基因，为同一 家族中的携带者检测和产前诊断提供依据。此外，可以通过 基因突变判定患者产生抑制物的风险。
四、临床分型
根据 FⅧ的活性水平，可将 HA 分为轻型、中型、重型 三型（见附表 2）。因子活性＜1%为重型；活性 1%～5%为中 型；活性＞5%～40%为轻型。
五、诊断和鉴别诊断
（一）诊断。 根据患者自幼发病、反复严重出血，尤其关节出血的临 床表现，结合 FⅧ因子活性和抗原下降伴 FⅧ基因突变的实 验室检查，可以确诊。
（二）鉴别诊断。
1.血管性血友病（von Willebrand disease，VWD）： VWD 是由于 vWF 质或量缺陷所致的常染色体遗传性疾病，多 为显性遗传。患者有出血倾向，但主要以皮肤黏膜出血为主。 因 vWF 具有增加 FⅧ：C 稳定性、防治其降解，并促进其生 成和释放的作用，因此，VWD 患者可出现 FⅧ活性下降。故 患者 FⅧ活性下降时需排除 VWD，女性患者尤甚。VWD 确诊 及分型需检测 vWF 抗原及活性（瑞斯托霉素辅因子活性，vWF R:Co）、胶原结合实验、FⅧ结合实验、血小板黏附和聚集 试验、vWF 蛋白电泳等。基因诊断也是诊断手段之一。
2.获得性 HA：是循环中出现抗 FⅧ的自身抗体导致 FⅧ活性下降的一种自身免疫性疾病，需要与 HA，尤其 HA 合并抑制物的患者进行鉴别。获得性 HA 特点为既往无出血 史和阳性家族史，多发生于恶性肿瘤、自身免疫病患者及围 产期女性，但约半数的患者无明显诱因，免疫抑制治疗有效。
3.其他遗传性凝血因子缺乏：发现单纯 APTT 延长的患 者，在进行确诊试验时，还需完善 FⅨ、FⅪ、FⅫ、FⅤ、F Ⅹ等可导致 APTT 延长的凝血因子活性检测，以排除相应的 凝血因子缺乏性疾病。
六、治疗
（一）治疗原则。
HA 患者需采取 FⅧ的替代治疗，无出血时进行规律替 代治疗（预防治疗），其目的是阻止出血，从而最大限度保 护关节功能，若有出血应及时给予足量的按需治疗，进行手 术或者其他创伤性操作时，应进行充分的替代治疗。以阻止 围手术期出血。HA 患者应避免肌肉注射和外伤。
（二）替代治疗。
1.替代治疗药物选择。
HA 的替代治疗首选基因重组 FⅧ制剂或病毒灭活的血源 性 FⅧ制剂，难以获得上述药物时可选用冷沉淀或新鲜冰冻 血浆等。每输注 1IU/kg 体重的 FⅧ可使体内 FⅧ活性 （FⅧ∶C）提高 2％，所需 FⅧ输注量计算见以下公式。 FⅧ在体内的半衰期为 8～12 小时，要使体内 FⅧ：C 保 持在一定水平，需每 8～12 小时输注 1 次。
FⅧ首次需要量=（需要达到的 FⅧ浓度−患者基础 FⅧ浓度）× 体重（kg）× 0.5；首剂用药后，依情可每 8～ 12 小时输注首剂的一半剂量，直至完全止血。
个体的回收率和半衰期差异较大，建议有条件的单位检测患者的药代动力参数，如回收率和半衰期等，并根据结果 指导治疗。
2.替代治疗的实施。
替代治疗分为按需治疗和规律替代治疗（预防治疗）
（1）按需治疗：是指患者发生急性出血或时的治疗， 目前最有效的止血措施仍是 FⅧ替代治疗，原则是早期、足 量、足疗程。替代治疗 FⅧ剂量和疗程应考虑出血部位和出 血严重程度（见附表 3）。
（2）围手术期替代治疗：是指手术前、手术中和手术 后进行的替代治疗，目的在于保证 HA 患者手术的顺利实施 和手术后的顺利康复。具体替代治疗方案见附表 4。
（3）预防性治疗：是指为了防止出血而定期给予的规 律性替代治疗。由于按需治疗只是出血后治疗，无法阻止重 型 HA 患者反复出血导致关节残疾，而预防性治疗目标是维 持正常关节和肌肉的功能，因此尤为关键。预防性治疗是儿 童 HA 患者的首选治疗方法。对儿童患者应设定年关节出血 次数小于 3 次的目标，以尽量避免关节损伤的发生以及由于 关节出血造成不可逆性关节残疾。
成年患者是否坚持预防性治疗尚无共识，但国内外的经 验都已证明短期三级预防治疗即可减少出血次数并改善生 活质量。此外，对于近期出血加重，尤其是靶关节出血频率 增加的患者，建议进行 4～8 周的短期预防治疗以阻断出血- 关节损伤的恶性循环。这种治疗可以结合强化物理治疗或放射性滑膜切除术。
预防性治疗通常分为以下三种：①初级预防治疗：于患 儿确诊后、第 2 次关节出血前及年龄小于 3 岁且无明确证据 （查体或影像学检查）证实存在关节病变时，开始规律性持 续替代治疗；②次级预防治疗：关节有 2 次或多次出血后， 但查体和（或）影像学检查没有发现关节病变时开始规律性 持续替代治疗；③三级预防治疗：查体和影像学检查证实存 在关节病变后才开始规律性持续替代治疗。
为预防关节残疾的发生，建议重型患儿发生第一次关节 出血、严重肌肉出血、颅内出血或其他危及生命的出血即应 开始预防治疗。有关节出血和关节病变史的患儿应该根据病 情及早开始预防治疗，并尽可能达到年关节出血次数或年出 血次数＜3 次的目标。
预防治疗理论上应保持 FⅧ谷浓度水平＞1%，但预防性 治疗尚无国际统一标准方案，根据 WFH2020 血友病管理指南， 预防性治疗方案如下：①高剂量方案：每次 25～40 IU/kg， 每隔天 1 次。②中剂量方案：每次 15～25 IU/kg，每周 3 次。 ③小剂量方案：每次 10～15IU/kg，每周 2～3 次；继而每剂 30 IU/kg 每周 2 次；继而每剂 25 IU/kg 隔日 1 次。④药 代动力学指导下的预防资料：通过个体药代动力学参数检测， 根据患者实际需求制定预防治疗方案，相比于大剂量方案， 可以在保证疗效前提下达到优化治疗剂量及频次、优化资源 分配的目的。
虽然目前最佳预防方案还有待确定，但与按需治疗相比， 小剂量方案虽然可以明显减少血友病患儿出血，但并不能减 少关节病变的发生。建议在经济条件允许的血友病患儿中实 施中剂量预防治疗方案，或根据年龄、静脉通路、出血表型、 药代动力学特点以及凝血因子制剂供应情况，制定最佳的个 体化方案。
（三）非因子治疗。
1.艾美赛珠单抗：是一种双特异性单克隆抗体，通过模 拟 FⅧa 的辅因子功能，可同时桥接 FⅨa 和 FⅩ，使 FⅩ在 没有 FⅧ的情况下得以继续激活，重新恢复生理性凝血通路。 国内已获批用于 HA 合并 FⅧ抑制物患者的常规预防性治疗， 在美国和欧盟也可以用于不合并 FⅧ抑制物的 HA 患者的常 规预防性治疗。推荐的给药方案为前 4 周给予负荷剂量 3 mg/kg ，每周 1 次皮下注射，以快速达到目标血药浓度，第 5 周起给予维持剂量 1.5 mg/kg，每周 1 次。
2.去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）：轻型 HA 患者 出血时可选 DDAVP，少数中间型 HA 也可能有效，但对重型 HA 患者无效。推荐剂量为 0.3～0.4μg/kg，以 50ml 生理盐 水稀释后缓慢静脉滴注（至少 30 分钟），每 12 小时 1 次， 用 药 1～3 天。使用后凝血因子浓度升高＞30%或较前上升 ＞3 倍为有效。该药多次使用后疗效差，如效果不佳时应及 时补充 FⅧ制剂。用药期间应监测 FⅧ∶C。不良反应包括 暂时性面色潮红、水钠潴留等。由于水钠潴留等不良反应，2 岁以下患儿禁用。幼儿应用时需要限水，并提前进行预试 验。预试验有效患儿也可使用专供血友病患者使用的 DDAVP 鼻喷剂来控制轻微出血。
3.抗纤维蛋白溶解药物：常用药物有氨甲环酸、6-氨基 己酸、氨甲苯酸等。此类药物对口腔、舌、扁桃体、咽喉部 出血及拔牙引起的出血有效，但对关节腔、深部肌肉和内脏 出血疗效较差，泌尿系统出血时严禁使用，并要避免与凝血 酶原复合物合用。使用剂量：6-氨基己酸每次 50～100mg/kg， 每 8～12 小时 1 次；氨甲环酸每次 10mg/kg，静脉注射或 每 次 25 mg/kg 口服；氨甲苯酸 2～6mg/kg，每 8 小时 1 次。也 可漱口使用，尤其在拔牙和口腔出血时，5%的氨甲环酸溶液 10ml 含漱 2 分钟，每日 4 次，连用 7 天。
4.止痛治疗：根据疼痛程度，选用对乙酰氨基酚或阿片 类药物，也可选择 COX-2 类解热镇痛药。原则上禁服阿司匹 林或其他非甾体类解热镇痛药，以及所有可能影响血小板功 能的药物。
（四）物理治疗。
鼓励患者在非出血期进行适当的、安全的有氧运动（游 泳、功率车、慢跑、快走等），配合适宜负荷的抗阻力量训 练和自我牵伸，以预防和减少出血的反复发生。
出血时处理要遵循 PRICE 原则，包括制动（Prohibition）、 休息（Rest）、冷敷（Ice）、压迫（Compression）、抬高 （Elevation）。肌肉和关节出血时，PRICE 原则是在输注凝血因子以提高凝血因子水平基础上的重要处理措施，及时使 用夹板、模具、拐杖或轮椅制动可使出血的肌肉和关节处于 休息体位，使用冰块或冷物湿敷可有效减轻炎性反应。建议 冰敷每 4～6 小时使用 1 次，每次 5～10 分钟左右（每次不 超过 10 分钟），直至肿胀和疼痛减轻。
另外，经过专业培训的康复医师/治疗师可对患者进行 评估，包括肢体功能、个体活动性和社会参与能力等方面， 并根据评估结果，指导患者进行康复训练，预防、减轻、减 少肌肉关节的功能障碍，提升日常活动能力和生活质量。
七、并发症的处理
（一）并发抑制物的治疗。
HA 患者接受 FⅧ替代治疗后产生的同种中和性抗体称 为抑制物，重型 HA 患者抑制物产生率为 20%～30%，中型或 轻型 HA 也有约 5%～10%的几率产生抑制物。持续合并存在 抑制物则是血友病的严重并发症，将导致血友病患者出血症 状更加难控制、致命性出血风险增高，进一步降低生活质量。 存在抑制物时分为止血治疗和清除抑制物两方面治疗。
1.止血治疗。
患者急性出血时，应尽快进行止血治疗。有以下几种止 血方式。
（1）大剂量 FⅧ：仅限用于合并低滴度抑制物（≤5 BU/ml）的 HA 出血患者。所需要 FⅧ的量包括用于中和抑制 物的量以及止血所需要的量。用于中和抑制物的 FⅧ用量算法如下：体重 （kg） × 80 × [（1−红细胞比容）×抑制物 滴度（BU）]。在此基础上需要额外增加 50IU/Kg 的 FⅧ， 以保证体内可以检测到 FⅧ：C 的提高。如止血效果不佳， 可增加给药剂量或缩短给药间隔，或更换为旁路治疗。如为 低滴度高反应性抑制物（再次输注 FⅧ后抑制物滴度＞5 BU/ml），则考虑在用药 3～5 天后，则更换为旁路途径止血。
（2）旁路途径制剂：适用于合并高滴度抑制物（＞5 BU/ml）或免疫诱导耐受（immune tolerance induction， ITI ）治疗失败或 ITI 治疗中出血的患者。可供选择的“旁 路 途 径 ” 药 物 包 括 活 化 凝 血 酶 原 复 合 物 （ activated prothrombin complex concentrate，aPCC）和基因重组活 化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）。rFⅦa 的使用方法为静脉注射 90μg/kg ，每 2～4 小时 1 次或 270 μg/kg 单次给药。目前 国内无 aPCC，可用凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrate，PCC）替代，PCC 推荐剂量：每次 50～100 U/kg， 间隔 8～12 小时，每天剂量不超过 200U/kg。对并发颅内出血等危及生命出血的、出现抑制物的儿童，一旦急性出血稳 定，需要使用 PCC 或 rFⅦa 进行至少 6 个月的预防性治疗。
（3）艾美赛珠单抗：艾美赛珠单抗预防治疗在控制出 血、恢复靶关节功能、提高血友病患者生活质量方面都有帮 助。用药方案与前述一致，用药前 24 小时停用旁路制剂。 如在预防治疗期间如发生突破性出血，应首选使用 rFⅦa 进行治疗，初始剂量应≤90 μg/kg，重复给药时，治疗间隔应大于 2 小时。同时为避免血栓发生，应尽量避免使用 aPCC 或 PCC 类药物。对于合并低滴度抑制物患者，也可采用 FⅧ 治疗突破性出血。
2.清除抑制物。
ITI 是指抑制物阳性患者长期规律性频繁接受凝血因子 制剂治疗，从而达到外周免疫耐受，是目前公认的唯一的清 除抑制物的方法。HA 合并抑制物阳性患者的 ITI 成功率约为 70％。
（1）ITI 开始时间：目前国际上并无共识何时为 ITI 最 佳开始时间，但目前倾向于一旦确诊，无论抑制物滴度高低 都应立即开始 ITI。
（2）凝血因子制剂的选择：血源性 FⅧ浓缩制剂或 rhFⅧ均可选择，并无证据提示哪种制剂更优，但当使用 rhFⅧ进行 ITI 治疗不成功时，可考虑改用富含 vWF 的血源 性 FⅧ浓缩制剂。
（3）ITI 方案：①一线治疗：i高剂量：200 IU/（kg· d）； ii 中剂量：100 IU/（kg·d）； iii 低剂量：25～50IU/kg，隔日 1 次或每周 3 次。高剂量组与低剂量组相比，在诱导免疫耐 受成功率方面并无差别，但高剂量组起效更快且治疗期间出 血症状显著减少。另外，低剂量 ITI 可与艾美赛珠单抗联合 应用。有研究发现，这样既可减少凝血因子用量，又避免了 频繁出血。一旦开始 ITI，不宜随意中止，以免影响后续 ITI 的疗效。开始 ITI 后，应该每周检测 1 次抑制物滴度，如果抑制物滴度升高或半年内抑制物滴度下降幅度低于 20％，应 该逐步增加 ITI 剂量直至 200 IU/（kg·d）；如果剂量已经 达到 200 IU/（kg·d），建议改为二线方案。②二线治疗： 目前无标准二线治疗，可考虑换用不同的 FⅧ产品，比如从 rhFⅧ换为血源性 FⅧ，也可联合人源 CD20 单抗清除抑制 物治疗，但远期疗效及安全性仍需要进一步评估。
（4）ITI 疗效评估标准：①完全耐受：抑制物持续阴性 （＜0.6 BU/ml）且 FⅧ回收率＞66％、FⅧ半衰期＞6 小 时；②部分耐受：抑制物滴度＜5BU/ml，虽然 FⅧ回收率小 于 66％和/或半衰期小于 6 小时，但使用 FⅧ治疗可以阻 止出血；③无效：不能达到完全或部分耐受。一般来说，在 3～6 个月内抑制物滴度下降不足 20％或经过 3～5 年的 ITI 后抑制物滴度仍＞5BU/ml。
（5）ITI 疗效的预测：目前认为有如下特征的患者 ITI 疗效可能较好：①开始 ITI 之前抑制物滴度＜10BU/ml；② 抑制物滴度历史峰值＜200 BU/ml；③ITI 期间抑制物滴度峰 值＜100BU/ml；④从诊断到开始 ITI 的时间＜5 年；⑤ITI 开始后没有间断。
而有如下特征的患者 ITI 疗效可能较差：①开始 ITI 之前抑制物滴度≥10 BU/ml；②抑制物滴度历史峰值≥200 BU/ml；③ITI 期间抑制物滴度峰值＞100 BU/ml；④从诊断 到开始 ITI 的时间＞5 年；⑤ITI 开始后间断＞2 周。
（6）终止 ITI 的时机：达到完全耐受者，转入预防性治疗；达到部分耐受者，若能应用 FⅧ充分治疗及阻止出血 症状，可考虑停止 ITI 治疗；ITI 治疗开始后的 3 个月若未 能将抑制物滴度降低 20%以上，或 ITI 治疗 3～5 年仍未能 达到完全耐受或部分耐受者。
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